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海南大学药学(海洋药物)省级特色重点学科 学术报告之二十七
[ 来源: 海洋学院 ] 2018/11/29 14:13:00

报告题目乙酸根阴离子跨膜转运机制研究

报 告 人:廖军 研究员

报告时间2018123  下午16:30-18:00

报告地点热带生物资源教育部重点实验室  三楼学术报告厅

报告人简介:

廖军,上海科技大学生命科学与技术学院研究员,博士生导师1994年本科毕业于南昌大学微生物专业;1996-2002年在中国科学院生物物理研究所师从梁栋材院士和常文瑞院士学习结构生物学,获生物物理博士学位。2003-2005年以及2005-2009年分别在纽约西奈山伊坎医学院德州大学西南医学中心从事博士后研究。2009-2011年任德州大学西南医学中心生理系讲师,2012-2014年任德州大学西南医学中心助理教授。其研究方向为跨膜通道蛋白与转运蛋白的结构生物学以及基于结构的理性药物设计,Science, Cell Research, Nat. Struct. & Mol. Biol., PNAS 等国际著名杂志上发表论文多篇。现任中国和美国生物科技公司顾问,中国微生物学会、中国生化与分子生物学会和中国神经生物学会会员,中国生物物理学会分子生物物理分会理事,上海生物物理学会理事。

报告摘要:

生命本质上是关于碳的有机化学。虽然细胞与细胞之间以及细胞与环境之间时刻进行有机物的交换,但是有机物通过跨膜通道蛋白进出细胞的机制研究匮乏。现有的跨膜通道蛋白结构与分子机制研究主要聚焦于无机离子(譬如钾离子、钠离子、钙离子、镁离子和氯离子等)。

短链脂肪酸是连接蛋白质、糖和脂类代谢的重要中间体。近年来更发现短链脂肪酸作为信号分子介导了肠道微生物与宿主能量代谢的相互作用。乙酸根是最短的一元短链脂肪酸,主要以乙酰辅酶A的形式参与各种代谢活动。乙酸也是全球碳循环的重要参与者。近三分之二的生物源甲烷的前体来自于乙酸。在人消化道中,乙酸占到肠道微生物发酵产生的短链脂肪酸产物总量的一半以上。这些乙酸被吸收进入体内循环系统,参与宿主多种信号通路。

琥珀酸/醋酸渗透酶(SatP)是广泛分布于细菌、古菌、真菌和蠕虫中一大类跨膜蛋白并参与乙酸根的跨膜转运。但是它转运底物的分子机制未知。我们最近解析了1.8 ?分辨率的、来自克氏柠檬酸菌Citrobacter koseri的同源蛋白(SatP_Ck)的晶体结构。结合电生理学数据,确认了SatP_Ck为通道蛋白。SatP_Ck与乙酸的复合物结构进一步为理解有机阴离子转运提供了结构和功能模板。

不同于通常的通道蛋白的底物双向通透性,在乙酸根为唯一的转运底物时,SatP_Ck单向通透乙酸根。作为双亲性有机物,乙酸根具有亲水的羧基头部和疏水的烷基尾部。羧基头部和疏水的烷基部分别与通道相关的极性基团和疏水基团相互作用。此外,乙酸根以旋转的方式通过通道。还不清楚这种旋转方式对于离子通过通道是否必须。在以往的无机离子通道中,无机离子对称的球形不能提供离子旋转的信息。

荷电的离子穿越脂双层时要克服能垒,SatP_Ck的通道中布满了芳环基团,这些基团通过anion-pi相互作用稳定了乙酸根。这种anion-pi相互作用以前被认为是氯离子通道蛋白和氟离子通道蛋白离子选择性的一个重要基础。SatP_Ck与乙酸根的复合物结构表明,anion-pi相互作用可能更多是稳定阴离子跨膜转运的电荷平衡。

在经典的阳离子通道蛋白中,阳离子的脱水机制被认为是实现离子选择性的一个重要因素。这些通道含有选择性滤器(selectivity filter)。选择性滤器构成通道最狭窄的部分。不同离子通过这些滤器时,由于离子-配体配位化学(包括配位形状,键长和键角等)和离子脱水能量的不同,只有配位最好和耗费能量最低的离子通过其合适的滤器,从而实现离子的选择性。SatP_Ck的结构显示乙酸根从溶液进入通道采取分步脱水的方式,并且脱水过程可以发生在离子通道宽阔的前庭。这种分步脱水有利于离子逐级克服穿越通道的能垒,从而可能是SatP_Ck实现乙酸单向转运的重要机制。SatP_Ck在众多致病菌中一级序列的高度保守性为设计新型广谱的抗生素提供基础。

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该文发表于 2018/11/29 14:13:00 已被 编辑 2018/11/29 14:14:00

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